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《天然》子刊:破解“最毒”乳腺癌隐身之谜!华人科学家发现,三阴乳腺癌竟能切断抗原出路,难怪免疫治疗都没方法 | 科学大发

作者:admin 发布时间:2019-07-12 20:52:09 浏览次数:272
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咱们介绍过许多肿瘤按捺免疫系统,完成免疫逃逸的方法。其实,肿瘤还有一种更简略的方法,躲避免疫系统的监督,那便是:隐身。

隐身的肿瘤会显得很“冷”,难以被免疫细胞辨认,然后无法引起免疫反响。

三阴乳腺癌就精于此道,许多PD-(L)1按捺剂也因而折戟或作用大打折扣。只需20%的三阴乳腺癌安排是PD-L1阳性,而在PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者中,又只需10%-18.5%的人对PD-(L)1按捺剂有呼应[1]。

隐身问题不处理,大部分三阴乳腺癌患者将持续受摧残。

最近,德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队,为咱们揭开了三阴乳腺癌隐身的隐秘。他们在小鼠中发现,一种长非编码RNA(lncRNA)的过量表达,能够切断肿瘤细胞展现抗原的必经之路,这是三阴乳腺癌细胞能够隐身的原因地点。

这个成果还得到了患者临床数据的验证。此外,他们还发现该lncRNA能按捺闻名的抑癌基因Rb和p53。

这个发现或许破解免疫医治在三阴乳腺癌患者中面对的窘境。并供给一种新的分子标志,为三阴乳腺癌的前期防备供给或许。相关研讨宣布在闻名学术期刊《天然免疫学》上,论文的榜首作者是Qingsong Hu博士[2]。

杨柳青博士(图片来自安德森癌症中心)

了解器官移植的人都知道,承受移植的患者需求服用免疫按捺药物,以抵消本身免疫系统对外来器官的排挤。

免疫系统有一个敌我辨认功用,经过细胞外表的主要安排相容性复合体(MHC),来分辩“自己人”和“敌人”,这个MCH的作用就适当所以一个身份证[3]。

癌细胞来源于本身的细胞,所以它们也有一个 “自己人”的身份证。不过,癌细胞发作了许多基因突变,会构成共同的新抗原。这些新抗原会被安装到身份证上,使身份证发作改动,能够被免疫系统辨认和进犯这是免疫医治能够成功的根底[2]。

肿瘤新抗原的呈上和辨认(图片来自aacrjournals.org)

可是有些肿瘤,比较如三阴乳腺癌,很狡猾,它们不知怎样的,就把新抗原给丢了。没有了新抗原,免疫系统就不能辨认癌细胞了,这是三阴乳腺癌能够隐身的原因[1]。

一直以来,科学家并不清楚三阴乳《天然》子刊:破解“最毒”乳腺癌隐身之谜!华人科学家发现,三阴乳腺癌竟能切断抗原出路,难怪免疫治疗都没方法 | 科学大发腺癌的新抗原是怎么丢掉的,而这也让人们对三阴乳腺癌没有很好的方法。

近年来,越来越多的lncRNA被发现在肿瘤的发作和开展中发挥着重要作用[4]。

杨柳青博士团队就曾发现,比较非三阴乳腺癌安排,三阴乳腺癌安排会高表达一种长非编码RNA——LINK-A,与患者更差的预后有关[5]。

这次,杨博士团队进一步发现,在LINK-A水平更高的乳腺癌中,滋润的抗原呈上细胞和杀手T细胞(细胞毒性T细胞)更少。而对免疫医治呼应的患者的乳腺癌安排中,则LINK-A水平更低,滋润的杀手T细胞更多。

在肿瘤安排中,LINK-A水平与滋润的T细胞数量有关

这些依据标明,LINK-A或许具有免疫按捺的作用,而且与新抗原丢掉有关。

那LINK-A或许经过什么方法导致新抗原丢掉呢?

咱们需求先了解细胞展现抗原的进程。

细胞有一种叫肽拼装复合体(PLC)的设备,坐落内质网上,能将细胞内的小蛋白片段(即肽)进行处理,然后搬运到细胞膜上的MHC上。这便是抗原展现的进程。[6]。而癌细胞的新抗原,也是经过PLC展现到细胞外表的。

若PLC被损坏,那肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞外表,也就不能被免疫系统辨认了。

抗原展现进程(图片来自trend in biology)

研讨人员估测,LINK-A或许会损坏肿瘤的PLC。

所以,他们检测了三阴乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。发现一《天然》子刊:破解“最毒”乳腺癌隐身之谜!华人科学家发现,三阴乳腺癌竟能切断抗原出路,难怪免疫治疗都没方法 | 科学大发切对免疫医治无呼应的患者,PLC蛋白水平都下降了。

随后,研讨人员进一步在小鼠肿瘤模型中证明,LINK-A高表达会驱动三阴乳腺癌的构成。他《天然》子刊:破解“最毒”乳腺癌隐身之谜!华人科学家发现,三阴乳腺癌竟能切断抗原出路,难怪免疫治疗都没方法 | 科学大发们发现,LINK-A会使用一种泛素连接酶,使PLC蛋白被降解。

没了PLC,肿瘤的新抗原就无法被挂到细胞外表了。这便是三阴乳腺癌隐身的隐秘。

此外,研讨人员还发现,LINK-A除了能降解PLC外,还能降解P53和Rb这两种抑癌蛋白,推进肿瘤的开展

由此可见,LINK-A对三阴乳腺癌的发作和开展是适当重要的。那将其按捺会怎么呢?

研讨人员用LINK-A按捺剂处理小鼠,然后诱发三阴乳腺癌,发现癌症的发作率大大下降了。期间还发现,乳腺中PLC蛋白的水平更高,滋润的淋巴细胞更多。

LINK-A按捺剂下降肿瘤发作率

而用LINK-A按捺剂处理肿瘤小鼠,相同也观察到肿瘤中PLC蛋白含量更高,免疫细胞更多。而且,肿瘤成《天然》子刊:破解“最毒”乳腺癌隐身之谜!华人科学家发现,三阴乳腺癌竟能切断抗原出路,难怪免疫治疗都没方法 | 科学大发长遭到显着按捺,肺部搬运大幅削减。

此外,用LINK-A按捺剂和免疫检查点按捺剂,联合医治肿瘤小鼠,则发现能够大大提高了治作用果,延伸小鼠的生计时刻,提高存活率。

LINK-A按捺剂促进免疫医治

这个研讨为咱们提醒三阴乳腺癌隐身的隐秘,为破解免疫医治在三阴乳腺癌患者中遇到的窘境,奠定了根底。而这将为许多饱尝这个最毒乳腺癌摧残的女人,带来更多的期望。

此外,考虑到LINK-A在三阴乳腺癌发作和开展中扮演的重要作用,其或许能够作为前期的分子标志,为该癌症的及时防备和医治供给辅导。

修改神叨叨

三阴乳腺癌隐身的隐秘或许不止这一个,要彻底脱下它的隐身大氅可不简单。

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参考文献:

[1] Jia H, Truica C I, Wang B, et al. Immunotherapy for triple-negative breast cancer: Existing challenges and exciting prospects[J]. Drug Resistance Updates, 2017, 32: 1-15.

[2]Qingsong Hu etonion al. Oncogenic lncRNA downregulates cancer cell antigen presentation and intrinsic tumor suppression. Nature Immunology, 2019, Doi.org/10.1038/s41590-019-0400-7

[3] Johnsen A K , Templeton D J , Sy M S , et al. Deficiency of transporter for antigen presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases tumorigenesis.[J]. Journal of Immunology, 1999, 163(8):4224-4231.

[4] Prensner, J. R. & Chinnaiyan, A. M. Te emergence of lncRNAs in cancer

biology. Cancer Discov. 2011, 1, 391–407.

[5] Lin A, Hu Q, Li C, et al. The LINK-A lncRNA interacts with PtdIns (3, 4, 5) P 3 to hyperactivate AKT and confer resistance to AKT inhibitors[J]. Nature cell biology, 2017, 19(3): 238.

[6] Cresswell P, Bangia N, Dick T, et al. The nature of the MHC class I peptide loading complex[J]. Immunological reviews, 1999, 172(1): 21-28.

本文作者 | 低温艺术家

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